Ретротранспозоны как фактор противоопухолевого иммунного ответа

О проекте

Повторяющиеся геномные последовательности, появившиеся в результате репликативного копирования и вставки ретротранспозонов, составляют более половины генома человека. В норме активность и распространение ретроэлементов ограничено эпигенетическими механизмами, обеспечивающими стабильность генома. В случае онкологической трансформации, эпигенетический ландшафт клеток резко меняется, что приводит к повышенной экспрессии мобильных генетических элементов, которые в этом случае приобретают функции эндогенных мутагенов и, как следствие, оказывают значительное влияние на процессы канцерогенеза, в том числе, на клональную эволюцию.

Увеличение концентрации продуктов экспрессии транспозонов запускает эволюционные защитные механизмы, изначально предназначенные для борьбы с вирусами (например, индукция интерферонoвого ответа), и переводит клетку в состояние так называемой вирусной мимикрии. Более того, трансляция транспозонных мРНК, как правило, приводит к образованию многочисленных антигенных пептидов, многие из которых обладают способностью связываться с факторами гистосовместимости (MHC I) и стимулировать противоопухолевый иммунный ответ.

В целом, вирусная мимикрия является перспективным явлением, которое можно широко использовать в разработке новых подходов к лечению онкозаболеваний, например при разработке онковакцин.

Цель

Целью данного проекта является общая характеристика генетических и эпигенетических факторов, определяющих спектр продуктов транскрипции и трансляции ретроэлементов, включая опухолевые антигены, в различных типах онкологических заболеваний.

В ходе реализации намеченного плана исследований мы будем использовать различные модальности омиксных данных, чтобы выявить ключевые регуляторы контроля активности ретроэлементов, такие, как функциональные модули, генные регуляторные сети и т.д.. Это даст нам возможность: а) классифицировать различные типы рака по их потенциальной восприимчивости к эпигенетической терапии и б) идентифицировать потенциальных кандидатов для создания противоопухолевых вакцин путем детального описания неоантигенов, производимых мобильными элементами.

Правильность разработанных нами методов анализа данных и проверка точности предсказания неоантигенов в серии будет проверена в серии экспериментов по онкопротеомике.

Матрицы экспрессии

Результаты

Работы, выполненные в 2023 году позволили охарактеризовать паттерны экспрессии транспозонов, присущие различным типам ретроэлементов (таким как ERVs, LINEs, SINEs и т.д.) в разных клеточных линиях, и найти транскрипционные факторы, вероятно, контролирующие их экспрессию и, наконец, определить консенсусные модули ко-экспрессии т.е., идентифицировать мобильные элементы ‒ наиболее перспективные кандидаты для поиска неоэпитопов.

Таким образом, заложена необходимая основа, для предсказания новых пептидов, образующиxся при трансляции продуктов РНК, которые не входят в состав иммунного "я".